Истражувачите од Универзитетот во Торонто открија механизам за поправка на ДНК кој го унапредува разбирањето за тоа како клетките на луѓето остануваат здрави, но тоа може да доведе до нови третмани за рак и предвремено стареење. Меѓу членовите на истражувачкиот тим е bh. истражувач Миа Станиќ. „Сметаме дека ова истражување ја решава мистеријата за тоа како ДНК се распаѓа и нуклеарната обвивка се спојува за поправка во човечките клетки. Тоа, исто така, прави многу претходно објавени наоди кај други организми применливи во контекст на поправка на човечката ДНК, што треба да и помогне на науката да се движи уште побрзо“, рече професорот Карим Мехаил, главен истражувач на студијата и професор по лабораториска медицина и патобиологија. Поправка на ДНК Прекините на ДНК со двојни жици се случуваат кога клетките се изложени на зрачење и хемикалии и преку внатрешни процеси како што е репликацијата на ДНК. Тие се еден од најсериозните видови на оштетување на ДНК, бидејќи можат да го запрат растот на клетките или да ги доведат до преоптоварување, промовирајќи стареење и рак, се вели во соопштението. Новото откритие, направено во човечки клетки и во соработка со професорот Разкалах Хакем, истражувач на Универзитетската здравствена мрежа и професор на Темерти медицина, ги проширува претходните истражувања за оштетувањето на ДНК кај квасецот.
Ерин Хау / Универзитетот во Торонто Во 2015 година, Мехаил и неговите колеги покажаа како моторните протеини длабоко во јадрото на клетките на квасецот ги пренесуваат прекините со двојни влакна во комплекс од протеини слични на протеини, вградени во нуклеарната обвивка на работ на јадрото. Други студии открија поврзани механизми за време на поправка на ДНК кај мувата и другите организми. Сепак, научниците кои истражуваат слични механизми во клетките на луѓето и другите цицачи пријавиле мала или никаква мобилност на ДНК за повеќето прекини. „Знаевме дека протеините од нуклеарната обвивка се важни за поправка на ДНК кај повеќето од овие организми, но се прашувавме како да ја објасниме ограничената подвижност на оштетената ДНК во клетките на цицачите“, вели Мехаил. Одговорот е и изненадувачки и елегантен. Кога ДНК во јадрото на човечката клетка е оштетена, во цитоплазмата околу јадрото се формира специфична мрежа на филаменти на микротубули и ја турка нуклеарната обвивка. Ова доведува до формирање на ситни цевки, или тубули, кои допираат до јадрото и го зафаќаат најголемиот дел од прекините на двојните жици, се додава во соопштението на Универзитетот во Торонто. „Тоа е како да туркате балон со прстите. Кога ќе го стискате балонот, вашите прсти формираат тунели во неговата структура, што принудува некои делови од надворешната страна на балонот кон вас“, вели Мехаил. Понатамошното истражување на авторот на студијата детално опиша неколку аспекти на овој процес. Ензимите наречени кинази на одговор на оштетување на ДНК и тубулин ацетилтрансфераза се главните регулатори на процесот и промовираат формирање на тубули. Ензимите депонираат хемиска ознака на одреден дел од филаментот на микротубулите, предизвикувајќи ги да регрутираат ситни моторни протеини и да ја туркаат нуклеарната обвивка. Следствено, протеинските комплекси кои промовираат поправка ја туркаат обвивката длабоко во јадрото, создавајќи мостови за прекин на ДНК. „Ова осигурува дека јадрото претрпува форма на реверзибилна метаморфоза, дозволувајќи му на обвивката привремено да се инфилтрира во ДНК низ јадрото, заробувајќи и повторно поврзувајќи ја скршената ДНК“, вели Мехаил. Третман на рак Наодите имаат значителни импликации за некои третмани за рак. Нормалните клетки користат тубули со нуклеарна обвивка за поправка на ДНК, но се чини дека на клетките на ракот им се повеќе потребни. За да го истражи потенцијалното влијание на механизмот, тимот анализирал податоци кои претставуваат над 8.500 пациенти со различни видови на рак. Потребата е забележана кај некои карциноми, вклучително и тројно-негативниот карцином на дојка, кој е многу агресивен. „Постои огромен напор да се идентификуваат нови терапевтски патишта за пациентите со рак, но ова откритие е голем чекор напред“, вели Хакем, постар научник во Центарот за рак принцезата Маргарет на UHN и професор на Катедрата за медицинска биофизика и У. по лабораториска медицина и патобиологија. „До сега, на научниците им беше нејасно релативното влијание на нуклеарната обвивка врз поправката на оштетената ДНК во човечките клетки.
Нашата соработка откри дека факторите на таргетирање кои ја модулираат нуклеарната обвивка за да ја поправат оштетената ДНК ефикасно го инхибираат развојот на рак на дојка“, вели Хакем.
Кај агресивниот тројно-негативен карцином на дојка, има покачени нивоа на тубули, веројатно затоа што имаат повеќе оштетување на ДНК од нормалните клетки.
Кога истражувачите ги исфрлија гените потребни за контрола на тубулите, клетките на ракот беа помалку способни да формираат тумори. Еден лек кој се користи за лекување на тројно-негативен карцином на дојка е класа на лекови наречени PARP инхибитори. PARP е ензим кој се врзува за и помага во поправка на оштетената ДНК.
Инхибиторите на PARP го блокираат ензимот да направи поправка, спречувајќи ги местата на прекините на ДНК со двојни жици во клетките на ракот повторно да се спојат едни со други. Клетките на ракот локално спојуваат две скршени места кои не се дел од истиот пар. Како што се создаваат повеќе неусогласени парови, добиените структури на ДНК стануваат невозможни за ќелиите да се копираат и дистрибуираат.
„Нашата студија покажува дека способноста на лекот да ги активира овие несовпаѓања зависи од тубулите. Кога се присутни помалку тубули, клетките на ракот се поотпорни на PARP инхибиторите“, вели Хакем.
Партнерствата меѓу истражувачите во различни области беа од суштинско значење за наодите во клетките на ракот. Студијата ја нагласува важноста на интердисциплинарната соработка, вели Мехаил.
„Мозочната моќ зад секој проект е клучна. Секој член на тимот е важен. Исто така, секој вистински соработник додаден во истражувачки проект е сличен на стекнување на уште еден докторат од нова специјалност; тоа е моќно“, вели тој.
Значајно и за состојбата на прогерија
Мехаил забележува дека откритието е важно и за состојби на предвремено стареење како што е прогерија. Ретка генетска состојба предизвикува брзо стареење во првите две децении од животот, што обично води до рана смрт.
Прогерија е поврзана со генот кој го кодира ламин А. Мутациите на овој ген ја намалуваат ригидноста на нуклеарната обвивка. Тимот откри дека експресијата на мутантниот ламин А е доволна за да се индуцираат тубули, кои дополнително се зајакнати со агенси кои ја оштетуваат ДНК. Тимот верува дека дури и благиот притисок врз нуклеарната обвивка го промовира формирањето на тубули во прерано остарените клетки.
Наодите сугерираат дека кај прогерија, поправката на ДНК може да биде компромитирана од присуството на премногу или лошо регулирани тубули. Резултатите од студијата, исто така, имаат импликации за многу други клинички состојби, вели Мехаил.
„Возбудливо е да се размислува за тоа каде понатаму ќе не одведат овие откритија. Имаме одлични колеги и неверојатни практиканти овде во Temerty Medicine и во нашите партнерски болници. Веќе работиме на следење на ова откритие и ја користиме нашата љубов за создавање нови терапии“, вели Мехаил.
Ова истражување беше поддржано од Канадските институти за здравствени истражувања, Кралското друштво на Канада, Универзитетот во Торонто и болницата Принцес Маргарет, Универзитетската здравствена мрежа.
Бх. истражувачката која учествувала во ова откритие, Миа Станиќ, дипломирала на Универзитетот во Сараево и докторирала на Универзитетот во Хајделберг, Германија во 2019 година. Во 2020 година станала доцент на Универзитетот во Торонто.
